原標(biāo)題:專家預(yù)測(cè) 九價(jià)宮頸癌疫苗3至5年國(guó)內(nèi)上市

　　經(jīng)過十年漫長(zhǎng)的等待,7月18日,葛蘭素史克公司宣布,人乳頭狀瘤病毒(簡(jiǎn)稱“HPV”)疫苗(16型和18型)獲得國(guó)家食藥監(jiān)總局的上市許可,成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批的宮頸癌疫苗。一時(shí)間,由宮頸癌疫苗上市引發(fā)的各種問題持續(xù)發(fā)酵:我國(guó)審批的疫苗是否為國(guó)外已經(jīng)淘汰的品種?覆蓋病毒類型更多的四價(jià)和九價(jià)宮頸癌疫苗何時(shí)才能引入國(guó)內(nèi)……圍繞這些疑問,京華時(shí)報(bào)采訪多位專家進(jìn)行解讀。專家分析,二價(jià)HPV疫苗的獲批上市將為四價(jià)及九價(jià)宮頸癌疫苗的審批提供更多經(jīng)驗(yàn)參考,從而加速新藥審批流程,預(yù)計(jì)3年至5年內(nèi)九價(jià)宮頸癌疫苗即可在國(guó)內(nèi)上市。

　　等待中的遺憾

　　“悲喜交加。”7月18日,聽到宮頸癌疫苗將在中國(guó)內(nèi)地上市的消息,31歲的麻莉(化名)在微信朋友圈里寫下了這句話。7年前,麻莉剛參加工作,認(rèn)識(shí)了一位從新加坡留學(xué)回來的朋友。聊天中得知,新加坡的適齡女孩都會(huì)統(tǒng)一接種宮頸癌疫苗。這個(gè)疫苗不僅可以預(yù)防宮頸癌,對(duì)腸道、口腔、咽喉等黏膜類器官也有保護(hù)作用。

　　聽說適宜接種宮頸癌疫苗的年齡在9-26歲之間,當(dāng)時(shí)24歲的麻莉便到北京的醫(yī)院打聽接種的事。醫(yī)生告訴她,根據(jù)政策,目前中國(guó)內(nèi)地還不允許引進(jìn)宮頸癌疫苗。“要是你真的有這方面需求的話,去香港打吧。”醫(yī)生給麻莉建議。后來,由于工作忙碌,麻莉幾次想出國(guó)打疫苗的計(jì)劃都被擱置,就這樣直到過完26歲生日,麻莉突然發(fā)現(xiàn),自己已錯(cuò)過了接種宮頸癌疫苗的最佳年齡。“現(xiàn)在,千呼萬喚的宮頸癌疫苗終于在內(nèi)地上市,注射疫苗不用再去香港或國(guó)外。”麻莉不無惋惜地說,如果能早點(diǎn)接種上這個(gè)疫苗,對(duì)自己的健康或許就多了一份保障。

　　麻莉的遺憾并不是孤例。近年來,包括梅艷芳、李媛媛等多位女星因?qū)m頸癌離世等消息,使公眾對(duì)這一疾病的關(guān)注度明顯提高。據(jù)最新2015中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示,在女性特有的腫瘤中,乳腺癌位居第一,宮頸癌第二,是最常見的婦科惡性腫瘤,且發(fā)病年齡日益年輕化。2015年國(guó)內(nèi)宮頸癌新發(fā)病例估計(jì)9.89萬例,死亡人數(shù)有3.05萬例,城市高于農(nóng)村,考慮到缺乏篩查和治療的人群,實(shí)際新發(fā)患者數(shù)應(yīng)高于統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

　　十年漫漫上市路

　　2006年,全球首支HPV疫苗在國(guó)外上市。自HPV疫苗問世以來,全球超過120個(gè)國(guó)家準(zhǔn)許HPV疫苗接種注射,超過33個(gè)推行了國(guó)家疫苗接種計(jì)劃。然而,HPV疫苗登陸中國(guó)內(nèi)地卻整整用了10年。

　　為何在海外早已上市的宮頸癌疫苗,相隔十年才登陸內(nèi)地?

　　據(jù)《健康時(shí)報(bào)》報(bào)道,這與HPV疫苗臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。WHO(世界衛(wèi)生組織)采用“持續(xù)感染”作為HPV疫苗的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo),而中國(guó)藥品審評(píng)中心采用與歐美和WHO不同的療效終點(diǎn)指標(biāo),即需要發(fā)生癌癥或者出現(xiàn)宮頸上皮內(nèi)2級(jí)以上瘤變。出現(xiàn)癌變是最佳終點(diǎn),但從感染上HPV病毒至出現(xiàn)癌變時(shí)間很長(zhǎng),因此臨床試驗(yàn)需要更長(zhǎng)的時(shí)間來收集到足夠的數(shù)據(jù)。

　　其次,我國(guó)的新藥審評(píng)審批制度與歐美有一定的差異,我國(guó)藥品注冊(cè)管理法規(guī)定,進(jìn)口藥企在中國(guó)申請(qǐng)新藥注冊(cè),應(yīng)當(dāng)進(jìn)行符合技術(shù)要求的中國(guó)本土人群的臨床試驗(yàn)。

　　對(duì)于臨床試驗(yàn)的時(shí)間,一位業(yè)內(nèi)人士表示:“國(guó)外疫苗進(jìn)中國(guó)市場(chǎng),需要先做三期臨床,然后要看保護(hù)效果。順利的話,HPV疫苗需要3到6年才能得出效果。”

　　國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局表示,申報(bào)生產(chǎn)的過程中同樣要經(jīng)過食品藥品監(jiān)督管理總局藥審中心不同領(lǐng)域?qū)＜业膶徳u(píng),評(píng)審合格后,食品藥品監(jiān)督管理總局給企業(yè)核發(fā)生產(chǎn)批件、新藥證書、GMP證書。這個(gè)過程一般需要2-5年。

　　衛(wèi)生發(fā)展研究中心藥物政策研究室主任傅鴻鵬告訴記者,審批流程慢跟人員過少、研發(fā)能力不健全也有關(guān)系。“一是中國(guó)審批能力不夠,藥監(jiān)局審評(píng)中心人數(shù)少。另外,有些藥藥理結(jié)構(gòu)不一樣,不同的藥物需要的專業(yè)知識(shí)也不同。”

　　審批嚴(yán)格保證安全

　　在一些醫(yī)學(xué)專家看來,我國(guó)新藥審批制度的嚴(yán)苛是符合國(guó)情的一種做法。

　　北大醫(yī)學(xué)部免疫學(xué)系教授王月丹稱,HPV疫苗是乳頭狀瘤容易引起尖銳濕疣疾病,尖銳濕疣跟乙肝等傳染病相比,危害性并不是那么的顯著,而且評(píng)價(jià)起來比較難,宮頸癌疫苗到底值不值得批,等的時(shí)間越久越完美,這樣的話耽誤時(shí)間更多。

　　此外,HPV疫苗是以預(yù)防宮頸癌為目標(biāo),但疫苗本身是預(yù)防病毒感染的,這個(gè)病毒感染和宮頸癌發(fā)生之間是有聯(lián)系的,但是從HPV感染到宮頸癌發(fā)生,中間要經(jīng)過二十到三十年的時(shí)間。他表示:“這個(gè)疫苗現(xiàn)在上市是10年的時(shí)間,從流行病學(xué)來說是不是能降低宮頸癌的發(fā)生率,這個(gè)需要一定的時(shí)間來看,所以評(píng)審專家在這個(gè)問題上是比較謹(jǐn)慎的,對(duì)于疫苗的效果確實(shí)從流行病學(xué)上有受益才把疫苗引進(jìn)來。”

　　據(jù)王月丹介紹,還有一個(gè)不被注意的原因是,香港是一個(gè)城市,資源有限,因此利用別的國(guó)家的資源,比如美國(guó)的專利,美國(guó)批準(zhǔn)了到香港就可以認(rèn)可。香港是認(rèn)可制,而我國(guó)內(nèi)地,如果采取認(rèn)可制,對(duì)國(guó)家主權(quán)、對(duì)未來藥品的發(fā)展來說都是非常大的傷害,因此不能按照香港政策來執(zhí)行。“疫苗在其他國(guó)家出現(xiàn)問題也會(huì)有暫停的制度,但我國(guó)內(nèi)地一旦別的地方有問題再通知停止使用的話就來不及了。”

　　“審批流程是非常重要的,這樣更安全更有保證,審批的謹(jǐn)慎并不是故意拖延。”王月丹說。

　　被質(zhì)疑的二價(jià)HPV疫苗

　　“我們掙扎了十年的宮頸癌,解藥就壓在食藥監(jiān)總局的舊紙堆里。但當(dāng)他們終于批準(zhǔn)這種疫苗上市,它卻已經(jīng)是被淘汰的剩菜。要跟上世界醫(yī)療的節(jié)奏,我們還需要多少個(gè)十年?”宮頸癌疫苗獲批上市的消息一出,隨即成為關(guān)注的熱點(diǎn)。其中,某知名網(wǎng)站發(fā)布專題《這個(gè)花了10年批準(zhǔn)的防癌疫苗,卻是被淘汰的版本》,指責(zé)本次獲批的疫苗是“被淘汰的剩菜”,然而,事實(shí)果真如此嗎?

　　據(jù)了解,HPV疫苗由于能夠遏制七成宮頸癌,因此被稱為“宮頸癌疫苗”。目前國(guó)際上已上市的HPV疫苗有三種,分別是葛蘭素史克公司的二價(jià)(16、18型)HPV疫苗、默沙東的四價(jià)(6、11、16、18型)HPV疫苗,以及默沙東研發(fā)的新型九價(jià)(6、11、16、18、31、33、45、52和58型)HPV疫苗。“價(jià)”代表的是HPV病毒的亞型,16和18價(jià)是高危型HPV病毒,6和11價(jià)是低危型病毒。國(guó)家食藥監(jiān)總局此次批準(zhǔn)的這款HPV疫苗是一款二價(jià)疫苗,它能夠預(yù)防的只有HPV16和18型的病毒。

　　“HPV病毒有100多種,目前沒有一個(gè)疫苗是可以全覆蓋的。”王月丹介紹,二價(jià)疫苗國(guó)外之所以用得少是因?yàn)檫@兩個(gè)血清型(16型和18型)用的時(shí)間長(zhǎng),得到了一些控制,不能說淘汰了。“這兩個(gè)血清型占HPV感染的50%以上,剩下的血清型不斷地研發(fā),在我國(guó)因?yàn)闆]有用過,所以仍然是流行的主要的病毒株,國(guó)家還是可以用的。”

　　王月丹稱:“疫苗總歸要追求HPV血清型的全覆蓋,所以我國(guó)和國(guó)外都面臨著淘汰和更新的過程,二價(jià)疫苗雖然國(guó)外用得越來越少,但在我國(guó)基本能滿足需要。”

　　華南腫瘤學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室腫瘤病毒與生物標(biāo)記研究室負(fù)責(zé)人也表示,二價(jià)宮頸癌疫苗對(duì)國(guó)內(nèi)人群的預(yù)防率高,達(dá)到84.5%,高于全球平均值。因此不能說二價(jià)疫苗就是已經(jīng)淘汰,臨床試驗(yàn)證明二價(jià)疫苗是安全有效的。

　　九價(jià)疫苗審批有望提速

　　據(jù)了解,在我國(guó)目前已有11家藥企遞交了HPV疫苗的臨床申請(qǐng),目前國(guó)家食藥監(jiān)總局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的共有7家(含國(guó)內(nèi)5家和已申報(bào)上市的進(jìn)口兩家),其中葛蘭素史克(GSK)的希瑞適是首家獲批上市的HPV疫苗。關(guān)于大家關(guān)心的四價(jià)和九價(jià)疫苗,均已在申報(bào)中,其中默沙東的四價(jià)疫苗2009年已經(jīng)申報(bào)上市,目前雖然還在審評(píng)中,但離獲批上市應(yīng)該不會(huì)太遙遠(yuǎn)。

　　王月丹介紹,九價(jià)疫苗覆蓋9個(gè)血清型,相當(dāng)于9個(gè)疫苗合在一起。“從二到九肯定是生產(chǎn)成本要增加,另外是免疫時(shí)不同的血清型有干擾現(xiàn)象,研發(fā)技術(shù)的難度大,生產(chǎn)的工藝也會(huì)復(fù)雜一些,所需要的時(shí)間更多些。”

　　此外,由于九價(jià)疫苗在國(guó)外上市晚,因此所使用的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)少一些,所以從安全角度和有效性來說,也需要一些時(shí)間。“但是如果二價(jià)疫苗在國(guó)內(nèi)上市以后,反應(yīng)不錯(cuò)的話,九價(jià)疫苗應(yīng)該會(huì)在3到5年以內(nèi)在我國(guó)內(nèi)地上市,保守地說5年之內(nèi),如果樂觀地說,3年內(nèi)應(yīng)該會(huì)上市。”王月丹說。

　　這一說法也得到了新藥創(chuàng)制研究專家、方恩醫(yī)藥發(fā)展有限公司董事長(zhǎng)張丹的認(rèn)可。他表示,九價(jià)疫苗的審批流程應(yīng)該會(huì)加快,這基于幾個(gè)原因。第一,我國(guó)藥審團(tuán)隊(duì)通過對(duì)二價(jià)宮頸癌疫苗的審批,已經(jīng)對(duì)宮頸癌疫苗的審批有了經(jīng)驗(yàn)。第二,新藥的審批力量在加強(qiáng),主要體現(xiàn)為:總的評(píng)審人數(shù)增加,國(guó)家食藥監(jiān)總局特別是藥審中心,從去年到今年新增了超百人。同時(shí),從大專院校、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)借調(diào)了一些審評(píng)方面的專家,特別是藥審中心也在向全球招聘一些藥物審評(píng)方面的專家。“從這個(gè)角度來講,應(yīng)該說未來的審評(píng)包括九價(jià)宮頸癌疫苗以及其他創(chuàng)新性的藥物審評(píng)都會(huì)加快。”

　　張丹介紹,國(guó)家在藥品審批體制上也有改進(jìn)。比如鼓勵(lì)創(chuàng)新,特別是有臨床實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的創(chuàng)新,對(duì)滿足國(guó)家一些未滿足的臨床需求的藥品或者疫苗,國(guó)家都有綠色通道或者加速審批的通道,為加快審批的速度提供了實(shí)施路徑。

　　據(jù)了解,此前我國(guó)在審批二價(jià)宮頸癌疫苗時(shí)采用的是“療效終點(diǎn)”指標(biāo),而國(guó)外采用的是“持續(xù)感染”指標(biāo),那么,九價(jià)疫苗會(huì)采用什么標(biāo)準(zhǔn)?張丹表示,“這兩種指標(biāo)都是可以接受的,并不是說有一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)。二價(jià)疫苗采用療效終點(diǎn)指標(biāo),九價(jià)疫苗是不是可以改變標(biāo)準(zhǔn),這是可以跟國(guó)家藥品審批中心交流的課題,不會(huì)成為批準(zhǔn)的一個(gè)主要障礙。”

　　“但可以肯定的是,九價(jià)疫苗的上市時(shí)間肯定比二價(jià)疫苗的上市時(shí)間加快,至少減少一半,甚至更快。”張丹表示。

　　京華時(shí)報(bào)記者 馬金鳳